«Bones» er basert på virkelige hendelser, og skildrer livet og arbeidet til forfatteren, antropologen og rettsmedisineren Dr. Temperence Brennan, en ekspert på å tyde uklare ledetråder og bevismateriale i sterkt skadede skjeletter. I tillegg til arbeidet som rettsmedisiner, er doktor Brennan en dyktig krimforfatter, noe som viser seg å være en viktig egenskap. Sammen med teamet på Jeffersonians Rettsmedisinske Laboratorium og FBI-agenten Seely Booth, hjelper doktor Brennan til med å løse vanskelige drapssaker.

Etter den overraskende avslutningen på seriens tredje sesong, der Zack ble avslørt som seriemorderen Gormogons assistent, er Brennan og Booth tilbake i fjerde sesong. De befinner seg i London, hvor de har blitt bedt om å hjelpe til i en mordetterforskning.