«Nurse Jackie» er en bestemt og dyktig sykepleier, hun er gift med en kjekk mann, og sammen har de to barn. Men Jackie har også sine hemmeligheter, deriblant en elsker på sykehuset som har tilgang på de smertestillende medikamentene hun er blitt avhengig av på grunn av sin dårlige rygg.

Når Jackie sjonglerer sin hektiske arbeidshverdag med et noe trøblete privatliv, byr det på en rekke utfordringer. Som sykepleier gjør hun alt for at pasientene skal ha det så godt som mulig, og er langt mer opptatt av å hjelpe dem enn å følge sykehusets regler.

I rollen som sykepleieren Jackie finner vi prisvinnende Edie Falco, best kjent for rollen som Carmela Soprano i "The Sopranos".